科学家找到解决白血病抗药问题的新机制

在急性髓系白血病（AML）的治疗过程中经常会发生治疗抵抗，因此AML病人的死亡率非常高。但是导致白血病细胞产生药物抵抗的机制还没有得到很好的了解。

在这项研究中，研究人员发现，组蛋白甲基转移酶EZH2缺失导致组蛋白H3K27三甲基化水平下降是白血病细胞抵抗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和其他细胞毒性药物的一条新途径。EZH2的低表达与AML 病人的不良预后存在显著相关性。

在体外和体内实验条件下抑制EZH2的蛋白表达能够诱导AML细胞产生化疗抵抗。研究人员发现低水平的EZH2会解除对HOX基因的抑制，在产生药物抵抗的细胞中抑制HOXB7和HOXA9的表达能够提高细胞对TKI和细胞毒性药物的敏感性。

研究人员还发现CDK1增强对EZH2 Thr487的磷酸化是导致内源性EZH2缺失的重要原因。这种相互作用能够得到HSP90的稳定，随后在产生药物抵抗的细胞内EZH2会通过蛋白酶体途径发生降解。因此，HSP90，CDK1和蛋白酶体的抑制剂能够阻止EZH2降解，下调HOX基因表达，重新恢复白血病细胞的药物敏感性。

*后，研究人员还发现在标准治疗过程中出现EZH2水平下降的病人能够对bortezomib和cytarabine这两种药物的组合产生应答，并且EZH2的表达水平可以得到重新恢复，癌细胞也得到了有效清除。

这些数据表明恢复EZH2的蛋白水平是解决AML病人治疗抵抗的一个可行方法，该研究对于AML的临床治疗改善病人生存情况具有重要意义。